生物制藥上游包括原料、耗材及儀器/設備
【資料圖】
生物藥物是指利用生物體、生物組織或器官等成分，綜合運用生物學、生物化學、微生物學、免疫學、物理化學和藥學的原理與方法制得的一大類藥物。包括基因工程藥物、抗體工程藥物、血液制品藥物、疫苗、診斷試劑等。生物制藥上游產業鏈主要包括原料、耗材及儀器/設備。生物藥物上市前要經過實驗室研發和工業化生產兩個階段，根據賽多利斯公司公告，一款生物藥物上市需耗費10-15年。按照產品階段，生物制藥上游產業鏈包括實驗室研發階段和工業化生產階段。隨著我國生物制藥的快速發展，有望帶動上游產業鏈高速增長。
(一)實驗室研發階段
實驗室研發階段分為分子發展階段和細胞系發展階段。主要涉及科研試劑(通用試劑、高端試劑)、實驗耗材及實驗分析儀器等。
1.科研試劑
科研試劑涉及范圍廣、技術難度大、產品種類多、更新速度快、質量標準嚴，國內還處于追趕國際領先水平的階段。尤其高端試劑，市場缺口較大，相當多品種尚屬空白，只能長期依賴進口解決，供需矛盾比較突出，根據阿拉丁招股書，目前，我國科研試劑外資品牌市占90%以上。生物科研試劑用于生物制藥領域的生物藥、細胞免疫治療及診斷試劑的研發，屬于高端科研試劑。可分為蛋白類、核酸類以及細胞類三個種類，常見的蛋白類產品包括重組蛋白和抗體等，核酸類產品包括定制化的合成核酸和克隆載體等，細胞類產品則涵蓋轉染試劑及培養基等。
根據義翹神州招股書引用的Frost&Sullivan數據，2019年我國生物科研試劑市場規模136億人民幣，預計2024年將達260億人民幣，復合增長率13.8%。其中，細胞類試劑占比達51%，蛋白類試劑占比29%，核酸類試劑占比20%。
我國生物科研試劑起步晚，存在質量保證體系缺乏、缺乏規模效應、市場由國外企業壟斷的特點。隨著國內企業研發投入不斷加大，技術水平提升，國產試劑市場占有率有較大提升空間。由于生物科研試劑產品種類多用途廣，下游客戶較為分散，目前行業呈現出一站式、定制化、研究熱點變化快、支持服務作用大、市場集中度提升及國產市場占比增加的趨勢。
2.實驗耗材
實驗耗材按照材質可分為玻璃、金屬、陶瓷和塑料器皿。其中一次性塑料耗材采用醫用級別的聚合物制成，由于其良好的性能，低廉的價格及易于表面改性等優勢，正逐步全面取代其他材質的實驗耗材，一次性塑料耗材市場份額占實驗室用品市場份額的28%以上。根據潔特生物招股書引用的Frost&Sullivan數據，我國一次性塑料耗材市場從2014年的42.8億元人民幣增長至2018年的75.7億元人民幣，期間年復合增長率15.3%。預計2023年將達到150.8億元民幣。歐美品牌以先發優勢，在我國市場長期處于壟斷地位，2016年-2018年進口占比均超90%。
生物實驗室一次性塑料耗材主要用于細胞培養和收獲、生物實驗移液、溶液過濾和分離、貯存等。高端一次性耗材對實驗結果有直接影響。國內一些領先的耗材供應商在生產工藝與產品質量方面已經和國際同類產品相當，部分參數指標甚至更優。但是受制于生產規模和品牌影響力等因素，國內市場占比很小。隨著國內生廠商的逐步壯大，銷售渠道的進一步擴展，其產品質優價廉的競爭優勢將逐步推進一次性塑料耗材的國產替代。
(二)工業化生產階段
工業化生產階段分為上游生產階段和下游生產階段。上游生產階段主要是指細胞培養，下游生產階段主要是純化、灌裝。涉及試劑原料(抗原/抗體、酶)，耗材(細胞培養基、色譜填料/層析介質、過濾產品)，生產儀器設備(生物反應器、后包裝設備)等。
1.細胞培養基
細胞培養基是生物制藥生產的最關鍵原材料之一，是人工模擬細胞在體內生長的營養環境，提供細胞營養和促進細胞生長增殖的物質基礎。培養基主要包括有血清培養基、無血清細胞培養基、化學限定培養基、無蛋白培養基。根據頭豹研究院數據，目前無血清細胞培養基和有血清細胞培養基是最為主要的兩大類產品，共占比80%以上。我國培養基市場以進口為主，2018年進口培養基市場占比約87%，隨著國產培養基的發展，進口培養基市場占比逐年遞減。
細胞培養基技術路線經歷了從有血清培養基到無血清培養基再到化學限定培養基的發展歷程。有血清培養基由于添加了血清，可能引入外援病毒。不利于質控和后續純化。無血清培養基添加蛋白水解物，用以替代全血清，因為蛋白含量低，所以批間差異減小，但是不足之處是不知道這些物質的確切化學成分，而且動物來源的蛋白水解物同樣存在病毒引入風險。化學限定培養基不含蛋白，不含水解物，所有成分都明確已知，是最安全理想的無血清培養基，也是未來培養基的發展方向。
細胞培養基按照產品形態可以分為液體培養基和粉末培養基，主要應用于疫苗生產、抗體及重組蛋白藥物研發生產、細胞及基因治療、藥理及基礎醫學研究等領域。國內培養基處于低端供給結構，其中，用于細胞及基因治療的培養基技術壁壘很高，基本完全依賴于進口產品，多數來源于Hyclone和Gibco，所以平均售價較高。培養基在生物藥物研發生產成本中占比較大，其中，單克隆抗體藥物研發最重要的原料成本主要為培養基和填料，國產培養基的價格優勢明顯。但是仍在產業化規模和大規模生產階段的產品批間穩定性等方面面臨挑戰。
2.色譜填料/層析介質/層析柱
藥物分離純化過程直接關系到藥品質量，由于其技術難度大，往往是生產環節的主要瓶頸和成本所在。根據納微科技招股書，在單克隆抗體生產中，下游分離純化環節成本即占據整個生產成本的65%以上。色譜/層析技術幾乎是生物制藥分離純化的唯一手段，其原理是根據混合組分中各個成分物質與色譜填料作用力不同，導致各組分物質的遷移速度有差異，最終各組分按順序流出，從而實現分離目的。
色譜填料/層析介質通常是指具有納米孔道結構的微球材料，其性能取決于形貌、結構、粒徑大小和分布、孔徑大小和分布、材質組成及表面功能基團等，制備難度大，是決定藥物分離純化效率和產品質量的關鍵因素。根據納微科技招股書數據，全球色譜填料市場規模穩定增長，預計2024年將達29.93億美元。全球色譜填料市場競爭格局較為集中，其中GEHealthcare銷售網絡深植北美、歐洲及亞洲，全球市占率第一，Tosoh在亞太地區有較高的市占率，Bio-Rad在美國有較高市占率。
根據色譜分離模式及機理，色譜填料主要分為用于中小分子分離純化的反相色譜、正向色譜、親水作用色譜，以及用于大分子分離純化的疏水作用色譜、離子交換色譜、親和色譜和體積排阻色譜。根據納微科技招股書數據，全球色譜填料市場以親和色譜和離子交換色譜為主，以銷售額為準則，親和色譜市占最高，預計2024年銷售額可達15.84億美元;以銷量為準則，離子交換色譜市占最高，達52%。
層析柱多為金屬或玻璃制作，由柱管、壓帽、卡套(密封環)、篩板(濾片)、接頭、螺絲等部分組成。由色譜填料裝制而成，為色譜填料的應用產品。用于工業分離純化的層析柱被稱為制備柱，用于實驗室小規模分離純化樣品的層析柱被稱為半制備柱，用于實驗室分析檢測的層析柱被稱為分析柱。全球層析柱行業市場規模穩步提升，我國層析柱系統基本依賴進口，國產替代空間大。
3.過濾產品(濾膜/濾芯/膜包)
過濾是一種最常見的分離純化方法，被廣泛用于生物制藥的不同工藝階段，以疫苗生產為例，過濾被用于氣體的除菌過濾，培養基的除菌除支原體過濾，緩沖液的除菌過濾，菌體的分離，蛋白、多糖或病毒顆粒的濃縮、透析、緩沖液置換，終產品的除菌過濾等。
膜過濾分離法是以壓力為推動力，依靠膜的選擇性將液體中的組分進行分離的方法。膜分離可以在室溫或低于室溫進行，適合于生物藥的處理需求。常用的膜過濾技術有微濾、超濾、納濾、和反滲透技術。
在微濾和超濾中常用的過濾方式是常規過濾和切向流過濾。常規過濾中，料液流向垂直于濾膜表面，顆粒被截留在過濾膜內部或表面，由于被截留物質不斷積累，膜阻力不斷增大，導致膜通量逐漸降低，因此需要對膜組件進行定期反沖洗。切向流過濾中，料液流向平行于濾膜表面，一小部分液體透過過濾介質，截留的顆粒從膜的表面被帶走。當料液中能被膜截留的物質濃度很高時多采用切向流過濾方式。
4.試劑原料(抗原/抗體、酶)
抗原/抗體、酶可用于藥物開發、生物科研實驗、診斷試劑開發、疾病治療等。其中，體外診斷是抗原/抗體、酶應用的重要領域。體外診斷市場快速發展，帶動上游原料市場的擴大。根據菲鵬生物招股書引用的灼識咨詢數據，預計2025年全球體外診斷市場規模將達到1000億美元。我國體外診斷市場規模增長迅速，國產化率低，預計2024年市場規模將達200億人民幣體量，國產化率僅為13.5%。國產原料進口替代具有廣闊空間。
體外診斷試劑原料(抗原/抗體、酶)市場具有參與者眾多、個體規模較小、行業高度分散的特點，根據新浪財經數據，即使像Hytest、Meridian等頭部企業全球市場份額也不足5%。大量中小實驗室供應特色項目在行業內占據一席之地。
抗原是指能夠刺激機體產生免疫應答，并能與免疫應答產物抗體和致敏淋巴細胞在體外結合，發生免疫效應的物質。抗體是指機體由于抗原刺激而產生的具有保護作用的免疫球蛋白，是一種能特異性結合抗原的糖蛋白。抗原抗體反應由于具備特異性、可逆性、最適比例和敏感性等特點，是被用于各種免疫診斷的重要原料之一。根據人民網數據，目前國內抗原抗體市場容量已經接近30億。抗原抗體國際先進企業包括Hytest，Medix，Meridian等。
抗體分為單克隆抗體和多克隆抗體，由單一B細胞克隆產生的高度均一、僅識別某一特定抗原表位的抗體，稱為單克隆抗體(單抗);而由多個B淋巴細胞克隆產生的，受到多種抗原決定簇刺激并可以與多種抗原表位結合的抗體就是多克隆抗體(多抗)。多抗是含有多種抗體的混合物。單抗制備過程復雜，成本高，周期長，特異性高，一旦制備成功就可以永續生產完全一致的抗體，但是如果所識別的抗原表面被破壞，實驗結果也會受到較大影響。多抗成本低，周期短，特異性差，批間差異較大，但是由于可以識別多個抗原表位，即使少數抗原表位受到破壞，也不影響結果，因此可以提高檢測靈敏度。
目前抗體生產技術相對成熟，難點在于診斷試劑抗體原料產品的研發，即對抗體產品進行篩選和評估，找到可以評估特定原料在特定疾病中的應用方法，得到針對性的檢測指標。該過程非常復雜，需要對疾病生理和病理過程認識深刻，且需要經驗積累。根據健康界數據，國際知名抗體公司投入抗體評估的費用占總開發費用的50%以上，因此銷售的抗體提供大量臨床數據，IVD公司拿到的抗體原料可以直接高效識別相應疾病標志物。因此，國內原料公司和國外公司在技術基礎和供應鏈方面還有一定距離。
酶是一種由組織細胞合成的、具有生物催化功能的蛋白質，對化學反應有強的催化性，對底物有極高的選擇性，一種酶只能夠催化一種底物的一種反應。酶被廣泛用于生化診斷、免疫診斷、分子診斷等幾乎所有體外診斷領域。根據健康界數據，目前國內的酶/輔酶/酶底物市場約20億，主要由羅氏、東洋紡等進口品牌主導。
酶是體外診斷不可或缺的核心原材料。以分子診斷為例，診斷酶在聚合酶鏈式反應(PCR)、核酸分子雜交技術和生物芯片技術等分子診斷技術中占據重要地位，涉及酶種類包括熱啟動聚合酶、常規聚合酶、逆轉錄酶等。其中，TaqDNA聚合酶和熱啟動酶技術壁壘較低，國內外公司均有能力生產，逆轉錄酶技術壁壘較高，國內很多公司都是做分裝和代理。
體外診斷試劑原料開發制備依托核心技術平臺，涉及生物學、免疫學、生物信息學、有機化學等多學科。核心技術平臺是試劑原料質量保證及規模化生產的關鍵，例如純化和復合性技術平臺影響原料的純度和均一性，原料中殘留的雜質會干擾檢測，甚至導致假陽性的結果。
產品注冊政策導致下游公司更換原料成本高，因此試劑原料用戶粘性高。根據《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規定，已注冊的第二類、第三類體外診斷試劑產品，其設計、原材料、生產工藝、適用范圍、使用方法等發生實質性變化，有可能影響該體外診斷試劑安全、有效的，注冊人應當向原注冊部門申請辦理變更注冊手續;發生其他變化的，應當在變化之日起30日內向原注冊部門備案。因此，IVD公司在上游核心原料的選擇上十分慎重，不會輕易更改。
5.生物反應器
生物反應器是指用于微生物和細胞體外培養，通過生化反應或生物自身的代謝等來獲得各種目標產物藥物的裝置。生物反應器分為波浪混合式、攪拌式、軌道振搖式。目前，攪拌式反應器的應用最為廣泛，其通過攪拌器的作用使細胞和養分在培養液中均勻分布，使養分充分被細胞利用，并增大氣液接觸面。攪拌技術和過程自動化操控技術為反應器的核心。
生物反應器分為傳統的不銹鋼生物反應器和一次性生物反應器。不銹鋼生物反應器工藝較為成熟，但是需要清洗(CIP)和消毒(SIP)。
一次性生物反應器由不銹鋼夾套和一次性生物反應袋構成，每批生產結束后，可以對反應袋進行更換，無需清洗，減少了批次之間高成本且耗時的清潔和驗證程序需求，具有更好的靈活性。我國一次性反應器市場規模增速明顯，根據頭豹研究院數據，預計2027年一次性反應器市場規模可達15.2億元，2020年-2027年復合增長率達21%。生物反應袋屬于耗材，其膜是技術核心難點，所占成本最高。思拓凡一次性反應器膜材最多可達十層。
不銹鋼生物反應器規模最大可達20000升，一次性生物反應器一般可達2000升。不銹鋼生物反應器機械性能略好于一次性生物反應器，但是由于細胞株的進步，很多單抗可通過補料分批發酵提高反應濃度，從而降低反應器規模。對于一次性生物反應器，并非規模越大越好，根據BioPlan的《2019年生物制造報告》，市場最大的需求是對1000升一次性生物反應器的需求，其次是500升，然后才是2000升。
不銹鋼生物反應器(SS)相比于一次性生物反應器(SU)需要更長的時間上市，初始成本也更高，由于減少了清潔消毒過程，一次性生物反應器在運營成本和人力成本上也更占優勢。而且由于更簡單的安裝和驗證流程，導致一次性生物反應器轉換時間更短，更具靈活性。
目前市場上不銹鋼生物反應器和一次性生物反應器并存，對于需要經常更換反應細胞系、產品的生產線的下游用戶，比如CMO用戶，更傾向于使用一次性生物反應器，以減少批次間污染。而對于商業化生產的大型藥企，更傾向于使用不銹鋼生物反應器。
生物制藥上游行業集采免疫
中國生物藥行業受到各級政府的高度重視和國家產業政策的重點支持。國家陸續出臺了多項政策，鼓勵生物藥行業發展與創新。行業政策對于我國生物制藥上游行業及公司的中長期經營發展有著良好的促進作用。
醫保控費持續加碼，生物制藥上游行業集采免疫。根據云南省醫保局數據，2018年12月至今，我國已開展了五批藥品集中帶量采購，覆蓋218種藥品，中選藥品平均降價54%。集采涉及范圍也從藥品、耗材擴大到檢測試劑，生物藥。納入集采的產品將進入微利時代。在醫保控費的背景下，集采將持續加碼。而生物制藥上游行業的下游用戶為科研院所、生物藥生產企業、體外診斷試劑生產企業及CXO企業，該行業屬于不受集采影響的細分領域。
欲了解更多行業的未來發展前景，可以點擊查看中研普華產業院研究報告《2023-2028年中國生物制藥行業發展前景及投資戰略分析報告》。
